Введение
Синдром Мартина-Белл [М-Б] (синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Х-ФРА, синдром FRAX) давно привлекал внимание исследователей в связи с его необычным характером наследования и довольно высокой распространенностью популяции (порядка 0,3-1,0 на 1000 мужчин и 0,2-0,6 на 1000 женщин). Эта частота сопоставима только с частотой такого известного хромосомного синдрома как синдром Дауна, составляющей 1 случай на 600-800 новорожденных.
Умственная отсталость (УМО) в сочетании с ломкой Х-хромосомой как отдельное заболевание впервые описано Martin Y., Bell Y. в 1943 г., аутистические расстройства при синдроме М-Б описаны позднее (Мариничева, 1988).
Основные клинические проявления синдрома ломкой Х-хромосомы или синдрома Мартина-Белл, подробно описано C.Lubs в 1968 году, включают умеренную или глубокую умственную отсталость, большие оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб, массивный подбородок, макроорхизм (большие яички ЮО). Масса тела и длинна новорожденных, как правило, нормальные или превышают норму, окружность головы увеличена. Ушные раковины увеличены в размерах - макротия и оттопырены. У детей более старшего возраста лицо имеет прямоугольную форму с высоким выступающим лбом, длинным тонким носом. Нижняя челюсть гиперплазирована. Небо высокое, довольно часто обнаруживаются подслизистые расщелины неба или расщелины язычка. Кисти и стопы широкие.
Наблюдается отставание в умственном и речевом развитии. Когнитивные (познавательные ЮО) функции недостаточны. IQ (коэф. интеллекта) варьирует от 70 до 35, в большинстве случаев ниже 50. (у норм. чел. в среднем 100, 130- гений, ЮО). У значительной части больных отмечаются аутистические расстройства. Нарушение интеллектуального развития характеризуется прогредиентность, т.е. IQ может быть умеренно снижен в 12 лет и очень низким в 25 лет. Описаны также судороги, изменения на ЭЭГ, мышечная гипотония, аутизм, гиперреактивность.
Нередко отмечается отит. С пре- или пубертатного периода (половое созревание ЮО) выражен макроорхизм, периорбитальная гиперпигментация и гиперпигментации мошонки. Помимо перечисленной симптоматики также встречаются ожирение, гинекомастия, гипоспадия, слабость связочного аппарата, выражающаяся в гиперподвижности в основном межфаланговых, коленных и голеностопных суставов, пролапс митрального клапана, дилятация восходящей части дуги аорты, плоскостопие, сколиоз.
Морфологическое исследование мозга у больных Х-ФРА обнаруживает уменьшение массы мозга без грубых аномалий его развития, потерю миэлина в центрум семиовале обоих полушарий мозга. Наиболее общими нейроанатомическими изменениями у больных с синдромом М-Б являются увеличенный объем гиппокампа, снижение объема гирус темпоралис супериор, уменьшение размеров вермис цепенели построив и расширение четвертого желудочка. Кроме того характерна динамика перечисленных симптомов. С возрастом объем гиппокампа увеличивается, а объем гирус темпоралис уменьшается.
По данным литературы комбинация перечисленных признаков встречается лишь у 50-60% мужчин в фрагильной Х-хромосомой. 10% пораженных мужчин не имеют лицевых особенностей, еще 10% имеют только умственную отсталость без остальных признаков и , наконец 30% пораженных не имеют макроорхизма.
Основные этапы распознавания синдрома Х-ФРА
Клинические проявления.
Параклинические признаки - МРТ головного мозга
Цитогенетические признаки - исследование культивированных лимфоцитов
Молекулярно-генетический уровень - определение количества тринуклеотидных повторов или степени метилирования гена.
Психоневрологическая характеристика и терапия больных с синдромом Х-ФРА
6.1. Личностная структура больных с синдромом Х-ФРА и ее процессуальность в возрастных критических периодах.
В психоневрологической практике синдром М-Б заслуживает внимания главным образом в связи с наличием у больных умственной отсталости (УМО) и атипичного аутизма, а также нарушений развития психоневрологических функций - не только интеллектуально-речевых, но и двигательных, перцептивных (воспринимающих) и речевых.
В первые месяцы жизни дети развиваются нормально, в редких случаях отстает становление крупных моторных актов, отмечается мышечная гипотония, с тенденцией к прогрессированию, что может послужить ошибочным основанием к отнесению ребенка в группу детей "угрожаемых по детскому церебральному параличу".
После 1-1,5 лет становится заметным отставание в умственном развитии, замедляется формирование речи и пополнение словарного запаса, длительно сохраняется одно-двухсловная фраза. Дети на этом этапе привязаны к матери, общение со сверстниками затруднено из-за отставания в умственном развитии, а также из-за малого стремления к общению. Ограниченность в общении сочетается с появлением отторжения тактильного (прикосновение ЮО) контакта с матерью, избеганием взгляда, несформированностью глазной реакции слежения. К 3-4 годам идет становление мелкой моторики рук, при этом заметно отстает становление навыков самообслуживания, моторные акты обеднены. Тогда же возникают манерные движения в пальцах рук, отдаленно напоминающие "ручные манеризмы" в пальцах и кистях рук у детей с синдромом Каннера.
Бедность словарного запаса становится все очевидней, появляется неравномерность темпа речи, обедненность тембра, неуправляемая громкость. Речевой поток с ускоренным выпаливанием отдельных слов сменяется затуханием громкости речи с появлением нечеткости в произношении звуков, что создает похожесть ее на эгоцентрическую речь у детей с ДА (детский аутизм ЮО). При этом само общение нарушается и начинает походить на аутистическое, с отказом от социальных контактов со сверстниками и родными.
К особенностям отрешенного поведения у этих детей следует отнести неровный характер отрешенности, периодическую замену ее активным стремлением ребенка к общению, как бы с исчезновением аутистических тенденций. В такие периоды смягчается робость, появляется тенденция к тактильному (прикосновение Ю.О.) контакту, исчезает дефицит внимания, наступает подъем активности, на некоторый срок смягчаются аутистические симптомы в поведении. В последующем вновь можно видеть аутистические черты в поведении при их неустойчивости и неполной выраженности в сравнении с классическим аутизмом.
Периодически у ребенка выявляются черты примитивного, свойственного более раннему возрасту поведения, стереотипии в моторной и речевой сферах, вплоть до полного угнетения активности. Наличие в клинической (общая картина ЮО) картине больных с Х-ФРА таких переходов в реагировании только отдаленно напоминают симптомы переслаивания функций у больных с синдромом Каннера, но не идентичны ему. У больных с Х-ФРА нет истинного смешения ранних и более поздних функций, а наблюдается более целостное реагирование, как бы соответствующее то более раннему, то более зрелому возрасту.
На последующих возрастных этапах в личностной структуре больных с Х-ФРА сохраняются черты сензитивности (повышенной чувствительности ЮО), смущаемости с быстрым отказом от любого общения, с избеганием глазного контакта (не см. в глаза ЮО). Возрастает количество привычных моторных стереотипий (стандартных движений ЮО) в виде потирания рук, потряхивания кистями рук, в речи отмечаются повторы слов и фраз. На фоне появляющегося интереса к окружающим детям контакты с ними практически не формируются, общение затруднено, но не достигает глубины ядерного (махрового ЮО) аутизма. С годами деятельность становится монотоннее, все более упрощаются интересы, побуждения быстро обедняются. Больной обращается к одним и тем же игровым сюжетам.
Наличие примитивных моторных стереотипий является помехой в формировании более сложных моторных навыков, необходимых в самообслуживании. Особое внимание обращает на себя нарастающая торпидность в мышлении, действиях, поведении. При этом легко возникают реакции раздражительности, протеста, невротические реакции в ответ на псиогенные воздействия. С годами нарастают когнитивные (познавание ЮО) проблемы. Уровень их возрастает, умственная отсталость не смягчается, а достигает устойчивой стабилизации без диссоциированности.
Свойственные спады и подъемы активности сохраняются, но выраженность этих "раскачек" смягчается. Флюктуация (плавание ЮО) активности остается постоянным качеством энергитического потенциала у этих лиц. Уровень социализации (контактности с обществом ЮО) соответствует тяжести умственного недоразвития, в большинстве своем дети нуждаются в уходе и надзоре, в течении всего периода жизни, многие дети кончают свою жизнь в учреждениях социального обеспечения.
Таким образом, аутистическиподобный круг расстройств при Х-ФРА возникает позже, после одного-двух лет жизни ребенка, глубина его меньше, чем при ядерном аутизме, моторные стереотипии проще и охватывают более зрелые моторные формулы, эмоциональная сфера никогда не бывает опустошена, глазная реакция более сформирована или вовсе не повреждена, нет синдрома переслаивания зрелых и менее зрелых невытесненных функций. Но вместе с тем, и аутистический комплекс расстройств при Х-ФРА несет в себе основные признаки аутизма: отрешенность, стереотипичность в деятельности, наличие ручных манеризмов и десоциализацию.
6.2. Структурные изменения в мозге при синдроме Х-ФРА по данным томографических исследований.
6.3. Методы лечения больных с синдромом Х-ФРА.
Традиционными методами лечения детского аутизма (ДА), а также умственной отсталости (УМО) с явлениями атипичного аутизма являются медикаментозная симптоматическая (влияет на симптомы, но не на причину ЮО) терапия, включающая нейролептиков, антидепрессантов, психостимуляторов, а также поэтапная педагогическая коррекция. Подобных подход в лечению ДА продолжает оставаться основным и весьма распространенным в специализированных психиатрических клиниках, однако, ограниченная эффективность терапии заставляет искать новые подходы к лечению этих групп больных.
Лечение 90 детей с аутизмом, включая 4 случая верифицированного (подтвержденного ЮО) синдрома Мартина-Белла, в научно-терапевтическом центре профилактики и лечения психоневрологической инвалидности (НТЦ ПНИ), проводившееся в 1992-1997 годы по оригинальному методу (Скворцов И.А. и соавт., 1989) позволило достигнуть заметного улучшения в неврологическом и психическом статусе больных (Башина и соавт., 1997, Скворцов И.А. и соавт., 1997,1998).
Основу метода составляет метамерное микроинъекционное или безигольное введение микродоз гидролизатных препаратов, изготовленных из мозга животных (церебролизин, церебролизат, церебролизат-М), а также других препаратов, изготовленных из биологических тканей и цитомединов (лидаза, актовегин, тимоген и др.). Важнейшими компонентами этих препаратов являются пептиды (части белков ЮО), обеспечивающие стимуляцию синтеза белка в нейронах, создающие условия для их роста и арборизации и, в конечном итоге, инициирующие перестройку фукнциональных систем. Действие гидролизатных препаратов можно обоснованно считать аналогичным действию факторов роста.
Эффективность лечения синдрома Х-ФРА иллюстрируют 2 истории болезни сибсов (брат и сестра) с цитогенетически подтвержденным синдромом Мартина-Белл и выраженными аутистическми явлениями, у которых проведение курсового лечения по оригинальной методике сопровождалось значительным улучшением в состоянии, восстановлением ряда нарушенных или задержанных в развитии функций.
Ребенок М.Н., 9 лет, мальчик. Ранее психомоторное развитие близко возрастной норме. После полугода стал отставать в становлении речи, крупных моторных актов. С годами нарастала возбудимость, раздражительность, моторное беспокойство. С детьми не играл. Игра была примитивная. Игрушки обнюхивал, облизывал, вертел их. Тактильный контакт отвергал. Настроение было снижено, часто кричал без внешних на то поводов, отмечались элементы самоагрессии и тенденция к разрушительству. С годами нарастала неуправляемость.
При поступлении общение отвергает. Негативен. Осмотру подчиняется с трудом. На вопросы отвечает невнятно. Речь одно-двусловная, а аграмматизмами. Речевая тональност, тембр изменены. Словарный запас обеднен. Речь легко становится невнятной, затухающей, близкой к эгоцентрической.
Периодами ребенок истощается и уходит от общения, в беспокойстве перемещается по кабинету, оставляя без внимания все попытки к контакту. Через несколько минут вновь удается на короткий срок привлечь внимание, крайне истощаем. Энергетический потенциал флюктуирующий и очень низкий, любая деятельность вначале отвергается ребенком, после активного многократного побуждения к ней удается получить один-два ответа на настойчивые вопросы, а затем вновь наступает отторжение контакта, моторное беспокойство с раздражительностью. В кистях рук сохраняются примитивные атетозоподобные стереотипии. В целом поведение полевое, с временами наступающим возбуждением, самоагрессией и разрушительными тенденциями.
В психическом статусе на первом плане тяжелое умственное недоразвитие с аутистическми тенденциями, которые позволили диагностировать детский аутизм. Структура аутизма была столь глубока и очевидна, что на том этапе состояние приближалось к детскому аутизму Каннера.
Неврологический статус : особенности - тонкая моторика кистей рук не сформирована, болевая чувствительность сохранена.
Катамнез (на момент 9лет 10 мес.). После 1 курса терапии смягчилась моторная расторможенность и аутистическая отрешенность. Улучшилось ориентация в окружающем. Улучшилась память, стал усваивать новые знания, словарный запас стал увеличиваться. В связи с обнаружением аналогичного заболевания у сестры, проведено кариологическое (ядро клетки ЮО) исследование и ДНК-диагностика детей и матери в цитогенетической лаборатории МГНЦ РАМН. Обнаружена FRAX-A у пробанда и его сестры.
Катамнез (на момент 10лет 9 мес.). После 3 курсов терапии состояние резко изменилось. Расширилось общение с окружающими, смягчилась аутизация. Появились стремление к игровой деятельности, способен к наблюдению и подражанию в ней. Начал обучаться в школе. Выучил буквы. Сидит самостоятельно, без матери. Полностью снялось моторное возбуждение, исчез беспричинный страх, бесцельное беспокойство кататонического (ЮО)характера. В кистях рук исчезли манеризмы. Стал осознавать временные события. Стал пользоваться личными местоимениями, восстановилось осознание себя. Использует местоимения "Я", "МНЕ". Исчезло симбиотическое (жизнь за счет другого) к матери. Стал помогать ей в уходе за сестрой. Оживились эмоции. Улучшилась связанная речь, стал употреблять более сложные слова по звуковому составу.
После 6 курсов лечения психологическое исследование ребенка выявило заметную положительную динамику в развитии высших психических фукций: экспрессивной речи (ребенок говорит развернутыми фразами, вступает в диалог со взрослыми, в речи появились абстрактные понятия, способность описать свои чувтства, использует прошедшее и будующее время), импрессивной речи (ребенок смотрит сериал по ТВ, может ответить на вопросы по его содержанию), интеллектуальной деятельности (легко заполняет доску Сегена, производит классификацию картинок, дифференцирует понятия: одинаковый, разный, шире, уже, выше больше, может рисовать человека, знает все буквы, читает).
Улучшились коммуникативные навыки: появилась активность в установлении контактов, вступает в эмоциональный контакт, интересуется игрой детей, эмоционально реагирует на поступки других людей - обижается, радуется, стесняется. Улучшилась крупная моторика: произвольные движения стали более координированными. Снизился уровень тревожности, ребенок стал более спокойным. Динамика профиля развития и нейропсихологической картограммы мозга представлена на рис.2-3.
Таким образом, после 6 курсов лечения у ребенка уменьшилась выраженность умственного недоразвития с значительным нивелированием аутистической симптоматики, снятием кататоподобного возбуждения и страхов.
Ребенок М.А., 5 лет 1 мес., сестра описанного в предыдущей истории болезни мальчика. От 2-й беременности, протекавшей без патологии. Роды в срок, нормальные. Голову держит к 1 мес., сидит к 6 мес., ходит с 13 мес. Первые слова с 1,5 лет, фразовой речи нет. К 3 годам в поведении ребенка стали обращать внимание задержка в становлении речи, отказ от общения, однообразная стереотипная, примитивная игра, особые постукивания пальцами рук по предметам , сосание пальцев рук, периодические двигательные возбуждения с негативностью. В 4,5 года поступила в НТЦ ПНИ.
Психический статус. Отрешена. Глазной реакции нет, на звук, зов реакция отставленная. Обследованию сопротивляется. Речь эгоцентрическая, понимание элементарной фразы присутствует, ответы в действиях иногда носят противоположный, негативный характер. Настроение индифферентно-раздражительное, временами подавленное. На игровые предметы. Сласти не возникает оживления, напротив следует отказная, протестная реакция, стремление к уходу от источника раздражения. В целом поведение однообразное бездеятельное. В пальцах рук стереотипные манеризмы. Сон не расстроен, аппетит вялый, избирательный выбор пищи.
Неврологический статус - особенности: дисфазия.
Диагноз: атипичный аутизм у ребенка с Х-ФРА. Отставание в умстенном развитии на 2-2,5 возрастных порядка. Изменения в ЭЭГ резидуально-органического генеза, свидетельствующие о дисфункции диэнцефально-стволовых структур.
После 2-х курсов терапии в НТЦ ПНИ отмечена положительная динамика в состоянии. Расширилось понимание обращенной речиЮ однако речь по-прежнему не использует в качестве средства коммуникации. По инструкции не работает. Аутохтонная деятельность расширилась: реагирует на детские передачи ТВ, иногда наблюдает за игрой детей. Стала иногда выполнять просьбы матери. Можно сказать, что отрешение стало менее выраженным, больше осознает ситуацию.
Катамнез (на момент 5 лет 5 мес.). На терапии в НТЦ ПНИ (после 4-х курсов) отмечена существенная положительная динамика в состоянии ребенка. Улучшилось в целом самочувствие ребенка, нивелировалась депрессия, смягчилась астения (ЮО). Настроение стало ближе к ровному. Появилась ориентировочная реакция на звук и зов. Восстановилась глазная реакция, с возможностью зрительной фиксации на предметах. Ребенок стал пользоваться лепетными формами речи, особенно в случаях аффективног напряжения. Может смотреть более длительные срок передачи ТВ.
Стала подчиняться матери, можно вы вести на прогулку. Увеличилась протяженность действий по заданию извне. При первом поступлении направленная деятельность отсутствовала. Сохраняются: в моторике кистей рук стереотипные манеризмы, ходьба на ципочках наряду с обычной опорой во время ходьбы на всю стопу. Реакция "глаза в глаза" стала длительнее по времени. Сохраняются негативистические, отказные реакции, но частота их стала реже. Активизировался лепет, легче идет на контакт с логопедом.
После проведения 6 курса лечения при психологическом исследовании у ребенка отмечена существенная положительная динамика в развитии крупной и мелкой моторики: улучшилась координация движений, может выполнять одновременно два движения, расстегивает и застегивает пуговицы, режет ножницами бумагу; в эмоциональном состоянии: настроение стало более ровным, стабильно положительно окрашенным: интеллектуальной деятельности: выполняет поручения из 2-3 взаимосвязанных действий; импрессивной речи: с интересом смотрит детские ТВ-передачи, слушает сказки, находит знакомые страницы и картинки в книжке, речь на бытовом уровне понимает полностью, адекватно реагирует на обращение к ней. Улучшились коммуникативные функции: проявляет инициативу в установлении контакта, проявляет интерес к играм детей, активно наблюдает за ними, значительно купировался негативизм.
